Der ehemalige Polizist Adrian Monk (Tony Shalhoub) leidet seit dem Tod seiner Frau unter einer Zwangsstörung und starken Phobien. Er hat unter anderem Angst vor Menschenmassen, Edelsteinen und vor allem vor Bakterien, was seinen Alltag nicht unbedingt erleichtert. Sein fotografisches Gedächtnis und sein untrügliches Gespür machen ihn jedoch zu einem brillanten Ermittler. Da er seinen Polizeidienst jedoch nach einem Nervenzusammenbruch quittieren musste, arbeitet er nun als Privatdetektiv und Berater der Polizei. Seine Assistentin Sharona Fleming (Bitty Schram) unterstützt ihn nicht nur bei der Spurensuche, sondern ist auch zur Seite, wenn die Gefahr von Schmutz oder Unordnung droht.