Die Serie beginnt nach dem ikonischen Showdown zwischen Holmes und seinem Erzfeind Professor Moriarty am Reichenbachfall, bei dem die beiden gemeinsam in den Tod stürzen. Watson (Chestnut) selbst erlitt bei dem Versuch, seinen Freund zu retten, eine Kopfverletzung und beschließt nach seiner Genesung, zu seinen beruflichen Anfängen zurückzukehren. Er eröffnet die „Holmes Clinic“ und widmet sich komplizierten, zunächst oft mysteriös scheinenden medizinischen Fällen, die er mit der Unterstützung seines Teams voller Genies und dank seines durch die Arbeit mit Sherlock Holmes geschulten Gespürs für Muster, Details und Menschen aufklärt. Die neue Serie verfrachtet die bekannten Figuren in ein völlig neues Genre. Watson ist vorrangig eine konventionelle, stark an "Dr. House" erinnernde, amerikanische Network-Arztserie mit dramatischen Patienten-Schicksalen und einem sich ständig gegenseitig aufziehenden Team.
Die einzelnen Fälle, die jeweils eine Folge füllen, verlangen vom Team aber nicht nur medizinisches Fachwissen, sondern auch gute alte Detektivarbeit. Nichts ist wie es zunächst scheint, eine Wendung jagt die nächste. Hier mischt sich das Arztdrama mit einer flott erzählten Krimiserie. Das ist alles eh ganz nett, wäre da nicht das Problem, dass Watson ja auch noch eine Sherlock-Holmes-Serie sein will. Moriarty, das wird schnell aufgelöst, ist alles andere als tot und hat es auf Watson abgesehen. Der Mix geht nur selten auf, alle Bezüge zu den Figuren von Arthur Conan Doyle hätte man auch einfach weglassen können.