Lincoln Burrows (Dominic Purcell) wurde zum Tode verurteilt, weil er den Bruder der amerikanischen Vizepräsidentin ermordet haben soll. Obwohl es erdrückende Beweise gibt, ist sein Bruder Michael (Wentworth Miller) fest davon überzeugt, dass Lincoln unschuldig ist.

Michael sieht nur eine Möglichkeit, seinen Bruder vor der Todesstrafe zu retten: er plant einen waghalsigen Ausbruchsversuch. Dafür begeht er selbst ein Verbrechen und bricht dann gemeinsam mit Lincoln aus. Und hier beginnt die eigentliche Odyssee der beiden erst richtig. In einem Katz-und-Maus-Spiel um Leben und Tod, Freiheit und Gefangenschaft versuchen sie immer noch ihre Unschuld beweisen.