Die Mutter von Sam und Dean ist durch mysteriöse und dämonisch Kraft verstorben, als die beiden Kinder waren. Ihr Vater hat sie daraufhin in die Welt des Paranormalen eingeführt und ihnen gelehrt, wie man das Böse darin bekämpft. Jetzt nutzen Sam (Jared Padalecki) und Dean (Jensen Ackles) dieses Wissen, um in ganz Amerika übernatürliche Dämonen, Geister und Hexen zu besiegen und die Welt vor einer Apokalypse zu retten.