Zach Galifianakis interviewt in seiner Talkshow prominente Gäste, spart dabei nicht mit spitzen Bemerkungen und stellt bizarre oft unangemessene Fragen. Die Antworten der Gäste sind größtenteils improvisiert.

Der Moderator sitz dabei immer zwischen zwei Zimmerpflanzen – daher der Name „Between two Ferns” So manche scheinbaren Produktionsfehler und Hoppalas entpuppen sich als bewusste Trash-TV-Inszenierung und selbst die Art der Werbeeinschaltungen sind manchmal Teil der Unterhaltung.